随着全球饮食结构的变化，油脂类高热量食物摄入大幅增加，导致肥胖患病率逐年攀升。降低脂肪的摄入可以减少肥胖的发生，通常认为，脂肪主要在机体的肠道内被吸收，是器官通过扩散方式的自主性过程。上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授团队2024年9月在Nature上发表了题为“A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption”的文章，首次发现大脑能够通过“脑-肠轴”神经通路，直接调控肠道对脂肪的吸收。研究表明，脑中的迷走神经背侧运动核（DMV）神经元受到抑制后，能够缩短空肠上皮细胞的微绒毛长度，从而抑制肠道脂肪吸收。此外，该研究发现中药葛根的主要活性成分葛根素通过靶向该途径，有望成为治疗肥胖和代谢性疾病的新突破。

01  DMV控制空肠脂肪吸收

研究人员首先利用化学遗传技术（DREADDS）靶向抑制了小鼠DMV的PHOX2B神经元。结果显示，与对照组相比DMV受到抑制的小鼠体重增加减少，且空肠脂肪吸收减少。进一步体内实验表明，此类肠表型是由于DMV神经元失活所导致的，反向验证发现DMV的激活会导致小鼠脂肪吸收和体重增加（图1）。以上结果表明，DMV 的活性在调节空肠脂肪吸收和体重变化方面起着关键作用。

图1  DMV控制空肠脂肪吸收

02  葛根素抑制DMV活性，调控脂肪吸收

其次，研究人员将药物治疗和电生理学相结合，结果发现一种传统上用于治疗心脑血管疾病的中药单体葛根素，其能够显著抑制DMV神经元，具有调节脂肪吸收的潜力。体内实验表明，经葛根素治疗的HFD小鼠其DMV神经元被显著抑制，体重和空肠脂肪吸收也呈现降低趋势（图2）。这些结果表明，葛根素通过抑制DMV神经元活性，减少空肠脂肪吸收。

图2 葛根素抑制DMV活性调控脂肪吸收

为了阐明葛根素通过DMV神经元调控脂肪吸收的分子机制，研究人员合成了葛根素光亲和反应探针，利用ABPP技术寻找葛根素的作用靶点。结果发现，在筛选到的571种潜在靶点蛋白中，有14种属于膜受体和离子通道。其中，GABAA受体α1亚基（GABRA1）在DMV中大量表达，可能是葛根素的潜在靶点。随后，研究人员采用Western Blot和细胞水平上的免疫荧光共定位分析验证了葛根素和GABRA1间的相互作用，并利用冷冻电镜确定了二者的结合模式与结合位点。上述结果表明，葛根素通过靶向GABRA1，对DMV-迷走神经轴发挥抑制作用。

图3 葛根素靶向GABRA1调控脑-肠轴

04 葛根素通过DMV缩短空肠微绒毛长度，减少脂肪吸收

最后，研究人员利用体内实验将病毒靶向投射到小鼠空肠DMV神经元区域，结果显示DMV神经元失活的小鼠体重增加较少，同时脂肪吸收得到显著控制。进一步探究表明，小鼠腹腔注射葛根素后，调控空肠微绒毛的相关基因表达下调，且空肠微绒毛的长度缩短。此外，DMV中GABRA1的缺失能够减弱葛根素的作用（图 4）。以上结果表明，葛根素通过DMV-迷走神经通路影响空肠微绒毛长度，调控脂肪吸收。

图4 葛根素靶向GABRA1调控脑-肠轴，减少脂肪吸收

本研究首次发现了天然化合物葛根素通过靶向GABRA1，调控脂肪吸收的脑-肠通路，打破了对于肠道吸收脂肪的传统认知。本研究为治疗肥胖疾病提供了新的策略，也为中药在治疗现代医学疾病带来了更多的思路和启发，传统中药研究上岸Nature也再次证明了中医药正大踏步迈向全世界。

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