达吉特2024年客户文章盘点—— 筛靶就找达吉特

分类：客户成果发布时间：2024-12-30 16:16:55

本次小编将为您展示达吉特所有的业务体系及在2024年助力发表的多篇高质量文章，希望能为广大科研人员提供启发，推动更多的突破性创新成果的产出，也感谢合作的科研团队一直以来的信任与支持。

岁末临近，新春将至，2024年行至尾声，上海达吉特药业科技有限公司（达吉特）凭借专业的技术能力助力中国科研工作者在小分子靶点筛选鉴定与中药物质基础分析等领域发表多篇高水平研究文章，包括Molecular Cancer、Acta Pharmaceutica Sinica B、Cell Death and Differentiation、Advanced Science等，涵盖了医学、植物学与微生物学等多个学科方向。

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01 达吉特提供临床新药BCL-2抑制剂APG-2575 的生物素修饰服务，助力客户发表Cellular & Molecular Immunology（IF=21.8）

中山大学肿瘤防治中心赵洪云、张力教授团队在《Cellular & Molecular Immunology》杂志发表了题为“The BCL-2 inhibitor APG-2575 resets tumor-associated macrophages toward the M1 phenotype, promoting a favorable response to anti-PD-1 therapy via NLRP3 activation”的文章。本研究首次证实了临床新药BCL-2抑制剂APG-2575可以通过激活NF-κB/NLRP3信号通路进而增强非小细胞肺癌免疫治疗疗效。研究人员首先通过体内体外实验相结合的手段发现APG-2575与PD-1单抗联合用药可以协同发挥抗肿瘤作用，且APG-2575通过NF-κB/NLRP3信号通路促进M2- M1型巨噬细胞的极化。随后，在达吉特的协助下对APG-2575进行生物素标记，利用标记后的APG-2575进行pull down等实验，确定了 APG-2575的作用靶点p65。最后，研究团队通过功能性实验证实了APG-2575通过结合转录因子p65促进 NLRP3的基因启动子区域的转录进而增强其表达，发挥治疗非小细胞肺癌的功能，为后续临床研究和转化奠定了坚实的理论基础。

图1 APG-2575靶向NF-κB/NLRP3轴，增强非小细胞肺癌免疫治疗疗效

达吉特可以提供小分子的多种修饰服务，包括生物素修饰、炔基修饰以及荧光修饰等。2024年达吉特完成了数百个小分子修饰项目，达吉特的化学合成专家团队拥有多年小分子修饰乃至天然产物从头合成经验，2024年完成的修饰小分子中不乏胺基尿酸、茄尼醇、十五烷酸、芍药苷等具有特殊或复杂结构的小分子，充分体现了达吉特化学合成团队的能力和专业性。

02 达吉特提供小分子人参皂苷Rb1的DARTS和SPR技术服务，助力客户发表Molecular Cancer（IF=26.9）

上海中医药大学曙光医院季青领衔的多个研究团队在《Molecular Cancer》上发表了题为“Targeting circ-0034880-enriched tumor extracellular vesicles to impede SPP1high CD206+ pro-tumor macrophages mediated pre-metastatic niche formation in colorectal cancer liver metastasis”的文章。研究发现富含circ-0034880的外泌体可以促进巨噬细胞活化进而导致癌症的肝转移，且人参皂苷Rb1可显著抑制circ-0034880表达发挥治疗效果。为研究其作用机制，研究人员通过DARTS技术确定了人参皂苷Rb1通过结合并抑制环状RNA生成中的一个关键蛋白QKI发挥作用，随后，利用表面等离子共振（SPR）实验证明了二者间的直接相互作用。最后，功能性实验结果证实人参皂苷Rb1通过靶向QKI抑制circ-0034880的生成，从而阻断了外泌体介导的巨噬细胞激活和肿瘤肝转移过程，为抗结直肠癌提供了新的治疗选择。

图2 人参皂苷Rb1通过靶向QKI，防止结直肠癌肝转移

药物亲和反应靶向稳定性技术（Drug Affinity Responsive Target Stability，DARTS）是基于蛋白的酶解稳定原理，即小分子和靶点蛋白结合后改变靶点蛋白的酶解稳定性，使蛋白对酶变得耐受或敏感，进一步通过质谱鉴定小分子的靶点蛋白。达吉特DARTS技术优势在于预实验对酶浓度的摸索及正式实验时每个组别进行三组生物学重复，保证了整个实验体系的平行性和稳定性，排除个体差异。

2024年达吉特共完成数百个DARTS项目中，除小分子样本外，还包括天然产物混合物、复方、真菌、细菌等特殊样本。达吉特从DARTS的实验样本处理和前序反应到质谱分析的每一环节都有严格的质量把控，以专业的态度确保DARTS实验结果的均一性和稳定性。

03 达吉特提供小分子原木素A的生物素修饰和20K人类蛋白组芯片筛靶技术服务，助力客户发表Advanced science（IF=14.3）

2024年10月，哈尔滨医科大学附属第二医院张毛毛、鄂明艳、刘明阳团队在《Advanced science》发表了题为“Protosappanin A Protects DOX-Induced Myocardial Injury and Cardiac Dysfunction by Targeting ACSL4/FTH1 Axis-Dependent Ferroptosis”的文章。研究首次发现了小分子原苏木素A（PrA）通过抑制 ACSL4/FTH1依赖性铁死亡途径减轻DOX诱导的心肌损伤。研究者首先通过动物模型发现了PrA可以减轻DOX诱导的心脏损伤并预防心功能障碍。为了确定PrA的作用机制，研究者在达吉特的协助下对PrA进行了生物素标记，并利用20K人类蛋白组芯片确定了PrA的两个直接靶点ACSL4和FTH1。进一步研究机制表明，PrA与ACSL4和FTH1直接结合，从而抑制心肌细胞铁死亡。最终确认了PrA对心肌缺血再灌注引起的心脏损伤产生保护作用，证明了原苏木素A在心肌损伤的治疗中具有可观转化价值。

图3 原木素A靶向ACSL4/FTH1轴，减轻心肌损伤和心功能障碍

04 达吉特为代谢产物鼠李糖预防脓毒症的机制研究提供20K人类蛋白组芯片和SPR技术服务，助力客户发表Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.7）

南方医科大学基础医学院陈鹏团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》发表了题为“Gut commensal metabolite rhamnose promotes macrophages phagocytosis by activating SLC12A4 and protects against sepsis in mice”的文章。本研究揭示了肠道共生代谢物鼠李糖可以促进巨噬细胞的吞噬能力并发挥改善脓毒症的作用。研究首先通过多组学分析发现肠道中代谢产物鼠李糖能够预防败血症，且可以激活免疫细胞增强细菌吞噬作用。接下来研究者在达吉特的协助下利用20K人类蛋白组芯片确定了鼠李糖的直接作用靶点SLC12A4，SPR和分子对接等实验也证明了二者间的相互作用。最后，研究团队通过功能性实验表明鼠李糖可以直接结合并激活SLC12A4，调节Rho家族蛋白成员Rac1和细胞分裂周期蛋白Cdc42的活性，从而增强巨噬细胞的吞噬作用，保护宿主免受脓毒症，为脓毒症的治疗提供了新的思路。

图4 肠道代谢产物鼠李糖通过靶向SLC12A4促进巨噬细胞吞噬，预防脓毒症

05 达吉特为熊果酸改善代谢功能障碍相关脂肪肝病的机制研究提供小分子标记和20K人类蛋白组芯片服务，助力客户发表Clinical and Molecular Hepatology（IF=14）

上海中医药大学联合广州中医药大学第一附属医院刘凤斌教授团队在《Clin Mol Hepatol》上发表题为“Ursolic acid targets secreted phosphoprotein 1 to regulate Th17 cells against metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”的文章。本研究发现熊果酸可以通过调节SPP1介导的Th17细胞分化改善MASLD的免疫炎症。研究人员首先通过体内实验验证了熊果酸对MASLD诱导的代谢应激和免疫炎症具有治疗效果。随后，研究人员在达吉特的协助下对熊果酸进行了生物素标记，之后利用20K人类蛋白组芯片发现了熊果酸的直接靶点蛋白SPP1，进一步通过Pull down+WB验证了SPP1和熊果酸的结合。最后，研究团队通过体内和体外等多个功能性实验证实了SPP1可以直接与细胞表面受体ITGB1和CD44结合，通过调节下游细胞ERK信号通路诱导Th17细胞的分化，从而改善了MASLD进展过程中的免疫炎症状态。

图5 熊果酸通过调节SPP1介导的Th17细胞分化改善MASLD的免疫炎症

06 达吉特为水飞蓟宾调控急性肾损伤的机制研究提供20K人类蛋白组芯片服务，助力客户发表Redox Biology（IF=10.7）

南方医科大学中医学院赵晓山教授团队在《Redox Biology》发表了题为“Silibinin Attenuates Ferroptosis in Acute Kidney Injury by Targeting FTH1”的文章。本研究发现水飞蓟宾通过直接靶向FTH1，进而破坏NCOA4-FTH1 间的相互作用，有效地防止缺血再灌注诱导的肾损伤。研究人员首先通过体内外实验相结合的手段发现水飞蓟宾可有效预防小鼠的肾功能障碍并显著抑制肾小管细胞的铁死亡。随后，研究人员在达吉特的协助下利用20K人类蛋白质组芯片确定了水飞蓟宾相互作用的靶蛋白中参与铁死亡途径的关键蛋白FTH1。接着使用了SPR等方法验证了水飞蓟宾和FTH1之间的直接相互作用。最后，通过进一步的功能性实验表明水飞蓟宾能够通过靶向FTH1破坏NCOA4-FTH1间的相互作用，减少铁死亡介导的细胞死亡，从而有效改善了缺血再灌注诱导的肾损伤，为治疗IRI-AKI提供新的思路。

图6 水飞蓟宾通过靶向FTH1减轻急性肾损伤

07 达吉特为线粒体衍生肽MOTS-c靶向Bcl-2的研究提供20K人类蛋白组芯片和SPR服务，助力客户发表Cell Reports（IF=7.5）

第四军医大学研究团队在《Cell Reports》上发表题为“The mitochondrial genome-encoded peptide MOTS-c interacts with Bcl-2 to alleviate nonalcoholic steatohepatitis progression”的文章。本研究发现了生物活性肽MOTS-c可通过直接作用于抗凋亡Bcl-2改善线粒体功能障碍等，从而达到抑制非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的效果。研究人员首先通过体内实验以及多组学分析发现MOTS-c治疗能够显著抑制NASH的发展同时具有维持线粒体的稳态的功能。接下来，研究人员在达吉特的协助下利用20K人类蛋白组芯片结合Pull down两种方法确定了MOTS-c的直接互作蛋白Bcl-2，并通过SPR等验证了二者结合。最后，研究人员通过多种功能性实验证明了MOTS-c通过增加Bcl-2蛋白稳定性并抑制其泛素化从而抑制NASH的发展，表明了MOTS-c肽在治疗NASH方面的潜在应用价值。

图7 线粒体衍生肽MOTS-c靶向Bcl-2，治疗非酒精性脂肪性肝炎

20K人类蛋白组芯片上有超过2万种人类全长蛋白质，能够精准识别药物的直接靶点蛋白，显著降低因组织或细胞体系中存在的蛋白复合物、质谱分析等技术问题引起的非特异性蛋白检出问题。

2024年达吉特平台共完成了数百个20K人类蛋白组芯片筛靶项目，涵盖了小分子化合物、小分子代谢产物、蛋白和多肽等多种药物类型，助力多个科研团队发表了数十篇高分论文，其中包含Acta Pharmaceutica Sinica B、Advanced Science、Redox Biology、Clinical and Molecular Hepatology等高质量期刊论文。

08 达吉特为米屈肼靶向PGK1快速恢复急性低压缺氧诱导的脑损伤的研究提供20K人类蛋白组芯片、Pull down和SPR服务，助力客户发表Cell Communication and Signaling（IF=8.2）

军事医学科学院毒物药物研究所骆媛团队在《Cell Communication and Signaling》上发表了题为“Novel energy optimizer, meldonium, rapidly restores acute hypobaric hypoxia-induced brain injury by targeting phosphoglycerate kinase 1”的文章。本研究揭示了米屈肼能够减轻急性高原脑损伤引起的神经元病理等损伤的级联反应，提高小鼠脑和原代海马神经元的存活率。研究人员首先通过体内与体外相结合的手段发现米屈肼预处理可减轻急性低压缺氧脑损伤。之后研究人员在达吉特的协助下联合使用20K人类蛋白组芯片和pull down两种靶点筛选方法确定了米屈肼的直接靶蛋白PGK1，SPR实验也证明了二者间的相互作用。最后研究团队通过功能性实验证实了米屈肼不仅能够促进PGK1的活性，改善糖酵解和丙酮酸代谢，还能够通过调节TNF受体相关蛋白1分子伴侣的活性，从而改善线粒体损伤。

图8 米屈肼靶向PGK1快速恢复急性低压缺氧诱导的脑损伤

Pull down技术作为一种经典的靶点筛选方法，利用链霉亲和素磁珠与生物素的结合钓取细胞或组织中的靶点蛋白，再通过质谱鉴定这些蛋白，从而确定小分子的潜在靶点。Pull down技术的优势是考虑到了疾病发生的细胞内生理环境，劣势也在于此：细胞中蛋白质与蛋白质之间是以复合物形式存在，将小分子靶点钓取下来的过程中难免将这些靶点蛋白的复合物蛋白一同钓取，这样就造成了小分子直接结合靶点难以确认的问题。将Pull down实验与能够筛选到直接靶点的20K人类蛋白组芯片技术进行结合使用，可以将两个技术的优势有机组合，为未来靶点的选择和功能分析提供全新视角。在2024年达吉特平台完成的数个Pull down项目中，接近三分之一的客户选择了将Pull down和20K人类蛋白组芯片联合使用，也反应了达吉特在技术整合能力方面的优势。

09 达吉特提供小分子GJ103的SPR分子动力学检测技术服务，助力客户发表Advanced Science（IF=14.3）

南京医科大学附属儿童医院张爱华/贾占军团队在《Advanced Science》发表了题为“Meis1 Targets Protein Tyrosine Phosphatase Receptor J in Fibroblast to Retard Chronic Kidney Disease Progression”的文章。研究首次发现了小分子GJ103能够通过靶向蛋白酪氨酸磷酸酶Ptprj，抑制成纤维细胞的增殖和激活，改善肾纤维化。研究人员首先通过体内体外实验相结合的方法，发现了Meis1/Ptprj信号可以抑制成纤维细胞的增殖和激活，小分子GJ103可以显著抑制Ptprj对PDGFR的磷酸化。研究人员在达吉特的协助下通过SPR实验验证了二者间的相互作用。最后，研究者通过功能性实验证明了小分子GJ103通过靶向Ptprj上调Meis1/Ptprj信号通路，抑制成纤维细胞的增殖和活化，为慢性肾病的临床治疗提供了新的策略。

图9 小分子GJ103通过靶向Ptprj，治疗慢性肾病

10 达吉特提供多肽的SPR分子动力学检测技术服务，助力客户发表Cell Death and Differentiation（IF=13.7）

华中科技大学同济医学院附属同济医院张必翔教授团队在期刊《Cell Death and Differentiation》发表题为“Disrupting CCDC137-mediated LZTS2 and β-TrCP interaction in the nucleus inhibits hepatocellular carcinoma development via β-catenin and AKT”的文章。本研究首次阐明了CCDC137-LZTS2-β-TrCP蛋白复合物在肝细胞癌中的作用及机制，并设计了能够破坏其相互作用从而抑制肝癌进展的多肽。研究者通过体内和体外功能性实验结果发现CCDC137与β-catenin的负调控因子LZTS2直接结合，促进肝细胞癌的增殖和转移。基于此，研究者设计了6种能够破坏CCDC137与LZTS2相互作用的多肽。其中肽3和肽6展现出了最佳治疗效果，进一步在达吉特协助下通过SPR实验发现肽3和肽6与LZTS2具有高亲和力，且在体内和体外实验中均显示出抑制肝癌发展的作用。本研究为多肽在临床治疗中的应用开拓了新的方向和思路。

图10 多肽通过破坏CCDC137与LZTS2的相互作用，抑制肝癌发展

SPR（Surface Plasmon Resonance）是药物与靶点定性定量检测的金标准技术，达吉特目前使用的三种Biacore8K、S200、T200仪器平台能够实现高灵敏度、高通量的分子互作检测，可满足不同样本和各类SPR实验需求，适用于小分子-蛋白质、蛋白质-蛋白质、多肽-蛋白质等各类生物分子互作检测。SPR实验是一种非标准化，经验高依赖的实验类型，达吉特丰富的项目经验和专业的技术团队能够帮助客户获得高标准的SPR结果。达吉特常备多类型芯片，适用于各种偶联策略，熟练分析各种互作特点的分子。针对GPCR、离子通道等高难度的膜蛋白靶标达吉特具有丰富经验；不局限于简单分析A-B互作，可分析多元复杂体系。

基于SPR的原理，可以对特定靶点蛋白在实体化合物库中寻找潜在靶向分子，即为“以靶找药”。达吉特拥有通用天然产物单体库、FDA上市药物库、疾病通路靶向库等多种类型小分子化合物库，结合高通量SPR技术（HSPR），可方便快捷地帮助研究人员获取新药开发的候选先导化合物。

图11 基于高通量SPR（HSPR）和实体化合物库的蛋白靶向药物筛选流程

达吉特 . 小结

在过去的一年，达吉特与信任我们的合作伙伴在科研领域上一同书写了新篇章，达吉特也依托于专业的科研团队、严谨的科研态度与强大的技术平台助力科学家们在各个领域大放异彩，篇幅有限，但科研探索的道路无限，期待能与更多的科研团队与专家们创造出新的辉煌！感谢在2024年选择达吉特平台的老师们，达吉特将秉持着做科研人最信任的伙伴的理念步入新的一年，愿在未来的科研道路中，继续与各位老师携手同行，共同续写科研新篇章！

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